Estudo identifica como o câncer de pâncreas desenvolve resistência ao medicamento daraxonrasib

Pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute, em Boston, e da farmacêutica Revolution Medicines identificaram como o câncer de pâncreas consegue resistir ao tratamento com o daraxonrasib, um medicamento em comprimido aprovado nos Estados Unidos em agosto. O estudo, publicado na revista Nature Medicine, revela que o tumor desenvolve mecanismos de escape para voltar a crescer, mesmo após períodos de remissão.

O daraxonrasib atua sobre a proteína KRAS, que em mais de 90% dos tumores de pâncreas apresenta uma mutação que funciona como um interruptor permanentemente ligado, ordenando que a célula cresça e invada tecidos. O fármaco consegue desligar esse interruptor ao se unir à proteína ciclofilina A, fixando-se ao KRAS.

Mecanismos de resistência do tumor

A análise do sangue de 44 pacientes, realizada antes e depois do avanço da doença, mostrou que o câncer não altera o formato da proteína para evitar o encaixe do remédio, como ocorre em outros tratamentos. Em vez disso, em cerca de um terço dos casos, o tumor multiplica as cópias do gene KRAS mutado.

Essa estratégia cria um excesso de proteínas que a dose diária do medicamento não consegue bloquear totalmente. Exemplos clínicos ilustram o fenômeno:

• Um paciente teve lesões no fígado que desapareceram e retornaram no décimo mês, acompanhadas de um aumento expressivo de cópias do gene mutado no sangue.
• Em outro caso, uma metástase de 45 milímetros reduziu para 25 milímetros antes de voltar a crescer; a biópsia revelou a presença de 17 cópias do gene KRAS, enquanto o normal são apenas duas.

Além da multiplicação do gene, a pesquisa identificou outras rotas de escape:

• Vias paralelas: o tumor utiliza circuitos de sinalização vizinhos ao RAS para enviar a ordem de crescimento ao núcleo da célula.
• Alteração de receptores: mudança nas "antenas" da superfície celular que captam estímulos de crescimento.
• Ativação do gene MYC: em testes de laboratório, observou-se que o tumor pode ativar o gene MYC, que permite a multiplicação celular sem a necessidade do KRAS.

Em aproximadamente 40% dos pacientes, não foram encontradas alterações genéticas no sangue, sugerindo que a resistência pode ocorrer por mudanças no comportamento da célula ou por mutações não detectadas no exame sanguíneo.

Impacto clínico e novas perspectivas

A eficácia inicial do fármaco foi apresentada no congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), em Chicago. O estudo de fase 3 indicou que pacientes com câncer de pâncreas metastático que não respondiam mais à quimioterapia tiveram uma mediana de sobrevida de 13,2 meses com o uso do comprimido, comparado a 6,6 meses para quem recebeu apenas um novo ciclo de quimioterapia. Contudo, o tempo até a progressão da doença subiu de 3,5 para 7,3 meses.

Um estudo preliminar apresentado em San Diego, conduzido por Andrew Aguirre, observou que, após duas semanas de tratamento, metade das células cancerosas desaparecia. As células sobreviventes apresentavam aparência menos agressiva e maior similaridade com células que respondem à quimioterapia.

Próximos passos e terapias combinadas

Para evitar que o tumor encontre caminhos alternativos, a ciência testa agora a combinação do daraxonrasib com outros tratamentos. Em modelos laboratoriais com camundongos, a associação com fármacos que bloqueiam outros pontos do circuito KRAS ou que utilizam proteínas do tumor resistente para entregar quimioterapia diretamente à célula retardou a resistência.

Atualmente, o estudo RASolute 303 acompanha cerca de 900 pacientes com câncer de pâncreas disseminado. O objetivo é comparar a eficácia de três abordagens:
1 Uso exclusivo do comprimido;
2 Combinação do comprimido com a quimioterapia padrão;
3 Uso apenas da quimioterapia.

A meta é determinar se a introdução do medicamento logo no início do tratamento, em vez de utilizá-lo apenas após a falha da quimioterapia, consegue prolongar a vida dos pacientes e retardar a progressão da doença. O daraxonrasib ainda não está disponível no Brasil.